肺癌是最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因。近年来，随着医疗水平的不断发展，免疫治疗现已成为晚期肺癌治疗不可或缺的一部分，其中PD-1/PD-L1抑制剂的应用最为广泛。替雷利珠单抗是目前首个全面获得一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）III期注册临床研究成功的中国自主研发的PD-1抗体，年1月12日，替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的适应症已正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其在非鳞状NSCLC的适应证获批也指日可待。本期将分享1例肺鳞状细胞癌病例和1例肺腺癌病例，患者免疫应答持久，获得长期生存。
杨美玲教授
副主任医师
广西医院呼吸与危重医学科
广西医师协会第一届呼吸医师分会委员
广西预防医学会第一届呼吸病预防与控制专业委员会常委委员
广西抗癌协会青年理事
广西抗癌协会第一届肿瘤相关内科诊疗专业委员会委员
广西中西医结合呼吸分会委员
学术成果：在中华结核与呼吸杂志、中华医学杂志等核心期刊发表论文8篇，主持广西卫健委课题1项，参与国家、省、厅科研课题6项，参编著作1部，荣获广西医药卫生适宜技术推广奖1项。
陈新立主治医师
广西中医院肿瘤科一区
医学硕士研究生
广西肿瘤放射治疗专科联盟肺癌专业委员会委员
华人肿瘤放射治疗协作组广西分会委员
中国肿瘤靶向治疗分会广西协助组委员
中国老年肿瘤康复会肝癌专委会委员
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，68岁，于年6月28日就诊。
主诉：咳嗽咳痰伴咳血。
既往史：高血压病史多年，规律降压治疗，血压控制可；脑梗死病史多年，遗留右侧肢体乏力，行走欠稳。
肿瘤指标：CA.1U/mL，余正常。
胸部CT（年06月29日）：如图1-1所示，左侧肺门旁占位（大小约6.6cm×4cm×3.9cm），考虑肺癌可能性大，并左肺阻塞性肺炎，左肺转移可疑。两上肺见斑点、小结节、条索状增高影，病灶边缘清楚，较大者直径约1.6cm。胸6、8椎体压缩性改变。
图1-1：治疗基线（年06月29日）胸部CT结果
颅脑MRI、全身骨扫描等未见明确转移病灶。
经皮穿刺肺肿物活检病理诊断：（左肺部肿物）鳞状细胞癌。
免疫组化：癌组织表达CK5/6、CK7、P40、P63阳性；Ki67阳性率约30%；TTF-1、CgA、NapsinA阴性。
基因检测：EGFR、ALK、ROS1、BRAF-VE等均未见突变。TMB（插入缺失同义突变非同义突变）：14.71Muts/Mb；TMB（插入缺失非同义突变）：11.03Muts/Mb（前11.08%）。因肺穿刺组织病理标本取材欠佳，送检基因检测的组织标本肿瘤组织太少，未能检测出PD-L1结果。
病例一临床诊断中医诊断：肺癌病，肺气阴两虚证。
西医诊断：1.左肺鳞状细胞癌（T4N0M1a/IVA期，ECOGPS评分1分）；2.高血压病3级（很高危）；3.脑梗死后遗症期。
病例一治疗经过第一阶段：免疫联合化疗
治疗方案：患者自年7月7日至年9月9日期间应用免疫联合化疗，方案为替雷利珠单抗mgD1Q3W+白蛋白结合型紫杉醇mgD1Q3W+卡铂0.3gD1Q3W，共4周期。
影像学及疗效评价：患者第1周期治疗后咳嗽咳痰及咳血症状改善，先后于2周期（年8月17日）及4周期（年9月26日）复查胸部CT，均提示左侧肺门旁肿块较前缩小，灶周高密度影较前减少，动态变化如图1-2所示。4周期治疗后疗效评价为部分缓解（PR）。
安全性评价：患者治疗过程曾出现3度骨髓抑制，对症治疗后好转。
图1-2：治疗前、2周期治疗后及4周期治疗后胸部CT动态变化
第二阶段：免疫单药维持
治疗方案：患者目前予替雷利珠单抗mgD1Q3W单药维持治疗。
病例一总结本例患者以“咳嗽咳痰伴咳血”为首发症状就诊，结合病史及辅助检查结果，明确诊断为左肺鳞状细胞癌（T4N0M1a/IVA期），因伴有肺内转移，无法接受根治性手术治疗，予患者一线使用替雷利珠单抗联合化疗方案4周期后，患者临床症状明显改善，影像学见病灶持续缩小，疗效评价达PR。治疗期间总体药物安全性良好，联合化疗阶段曾出现3度骨髓抑制，予对症治疗后好转，未出现其他不良反应，整体耐受性良好，现阶段仍在接受替雷利珠单抗单药维持治疗，期待能从后续治疗中取得更多获益，治疗经过如表1所示。
表1：病例一治疗经过
病例二病例二基本信息一般资料：患者女性，54岁，于年1月14日就诊。
主诉：消瘦1年余，加重伴纳差4月余。
胸部CT（年1月14日）：如图2-1所示，右肺下叶后基底段病灶，中央型肺癌并节段肺不张可能；两肺多发结节，转移瘤或肺结核可能；食管下段旁及胃底腹主动脉旁、左侧锁骨上窝多发肿大淋巴结，肿瘤转移或反应性增生可能；右肺中叶外侧段、左肺下叶后基底段肺炎可能性大；右侧胸膜腔少量积液。
图2-1：治疗基线（年1月14日）胸部CT结果
PET-CT：腹主动脉旁、左侧颈部IV区及左侧锁骨上下窝多发淋巴结转移，腹盆腔内（肠壁、网膜、肠系膜、胆囊壁及子宫直肠陷窝）广泛转移并大量积液，右肺下叶后基底段可疑转移，余未见转移病灶征象。
颈部淋巴结活检病理：倾向于慢性炎症性病变，腺癌不除外。
纤维支气管镜检查：镜下炎症改变。
经支气管肺活检：（肺组织）支气管黏膜呈炎症改变，未见肿瘤。
肺部穿刺病理结果：（右肺）形态学结合免疫组化表达，符合肺腺癌。
免疫组化结果：CgA（-）,CK（+）,CK5/6（-），CK7（+），Ki-67（约10%阳性），NapsinA（-），P40（-），Syn（-），TTF-1（部分阳性），Villin（+）、CK20（部分阳性）。
病例二临床诊断1.右肺腺癌并两肺、全身多发淋巴结、盆腹腔转移（T4N3M1IV期，ECOGPS评分0分，基因型：EGFR\ALK野生型，KRAS阳性）
2.肺炎
3.肝内外胆管结石并肝内外胆管扩张
4.升结肠高级别腺瘤性息肉（已钳除）
病例二治疗经过第一阶段：单纯化疗
治疗方案：患者自年2月至年3月期间应用化疗，其中C1-C11方案为培美曲塞+卡铂，C12（年12月）为培美曲塞单药化疗1周期，此后直至年3月行C13治疗，方案为多西他赛+卡铂。
影像学及疗效评价：C3后（年3月5日）复查提示左侧锁骨上窝淋巴结较前增大；胸腔积液较前吸收；两肺叶散在小结节稍减少，疗效评价为PR；C5后（年5月2日）复查提示右肺下叶病灶较前缩小，左侧锁骨上窝淋巴结囊变区较前增大，腹腔、盆腔积液较前吸收减少，疗效评价为PR；C11后（年11月）复查胸部病灶大致同前，腹腔积液较前吸收，疗效评价为疾病稳定（SD）；C13后（年3月）复查提示右肺下叶团块状病灶较前增大，两肺病灶较前增多、部分病灶较前增大，腹水较前稍增多，如图2-2所示，疗效评价为疾病进展（PD）。
图2-2：C13后（年3月）胸部CT结果
安全性评价：患者体力较前下降，ECOGPS评分3分。
再次基因检测KRAS（p.GLy12Asp）突变、PIK3CA（p.Glulys）突变，PD-1/PDL-1阴性。
第二阶段：免疫联合治疗
治疗方案：患者自年5月至年6月期间接受替雷利珠单抗+安罗替尼治疗，共2周期（C1-C2）；年7月至10月期间接受替雷利珠单抗+安罗替尼+培美曲塞治疗，共5周期（C3-C7）；现共完成7周期免疫联合治疗。
影像学及疗效评价：C1后（年5月8日）复查提示右肺下叶团块状病灶较前增大，两肺病灶较前增多、部分病灶较前增大，新见胸腔积液，腹部器官多发低密度异常强化灶，腹主动脉旁、肝门区淋巴结较前增大、融合坏死，疗效评价为PD；C2后（年6月9日）复查提示右下肺病灶较前缩小，左侧胸腔积液较前增多，疗效评价为PR，ECOGPS评分2分；C3至C6治疗期间病灶持续缩小，ECOGPS评分1分，体重增加5kg，C6后（年11月10日）复查提示右肺下叶周围型肺癌并两肺、左侧锁骨上窝淋巴结多发转移，复查较前好转，疗效评价仍持续PR，治疗期间复查胸部CT动态变化如图2-3所示。
图2-3：免疫联合化疗期间胸部CT动态变化
病例二总结本例患者主因“消瘦1年余，加重伴纳差4月余”就诊，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为右肺腺癌并两肺、全身多发淋巴结、盆腹腔转移（T4N3M1IV期），基因型为EGFR\ALK野生型，KRAS阳性，确诊时因多发转移已无法进行根治性治疗。患者一线应用治疗方案为化疗，但8个月后（C11后）病灶开始SD，随后（C13后）影像学病灶增大趋势，疾病进展。二线予替雷利珠单抗联合抗血管药物方案治疗2周期后PR，为巩固治疗效果，C3起加用培美曲塞化疗。多次复查仍持续PR。安全性方面，一线化疗期间患者体力评分较差（ECOGPS评分3分），二线调整为以免疫及靶向为主的治疗后，患者体力逐渐改善（ECOGPS1分），体重较前增加，提示免疫联合靶向治疗期间耐受性良好，治疗经过如表2所示。
表2：病例二治疗经过
专家点评肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，占所有癌症相关死亡的近20％[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机。多年以来，晚期NSCLC治疗方案以传统的含铂双药化疗为主，但疗效有限，患者生存获益不理想。虽然近年来靶向治疗被证实可以特异性识别有已知突变的肿瘤细胞，但靶向治疗仅针对特定驱动基因突变，而驱动基因阴性的晚期NSCLC患者治疗仍亟待突破。
随着免疫治疗的兴起，研究者们发现这种治疗方法能恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡[2-3]。在免疫治疗药物中，PD-1/PD-L1抑制剂的应用最为广泛，成果最为喜人。PD-1/PD-L1抑制剂不同于传统肿瘤治疗手段，而是利用机体自身的免疫系统发挥杀伤肿瘤作用，其最大优势是产生持久应答、带来长期生存[4-6]。
免疫治疗为鳞状NSCLC患者重燃希望的灯塔
肺鳞癌是一种常见的NSCLC类型。近年来，免疫治疗的发展也为晚期肺鳞癌的治疗开辟了新的思路。最新国内外权威指南均推荐免疫联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗，卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇是免疫联合化疗的标准方案之选[7-9]。KEYNOTE-研究的成功是免疫治疗在一线肺鳞癌领域的一大进步[10]，但因缺少中国入组人群，仍不能满足我国肺鳞癌患者一线使用免疫联合治疗的大样本III期研究数据。
在年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗肺鳞癌的RATIONALE研究[11]公布了数据，该研究是针对中国人群一线治疗晚期肺鳞癌的大型III期临床研究，共纳入了例中国患者，研究结果显示，对比传统化疗，替雷利珠单抗联合合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者的中位无进展生存期（mPFS）（7.6个月vs5.5个月）、客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）及中位缓解持续时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月），同时也体现出良好的有效性和安全性。在随后的欧洲肿瘤医学学会年会（ESMO）上，RATIONALE研究更新数据延续了此前的优异结果，并发现无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著提高。本项研究为中国肺鳞癌患者免疫治疗的临床实践提供了强有力的治疗依据，也为晚期肺癌患者带来了希望。基于本项研究结果，年1月12日，NMPA正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC一线治疗的适应症，为中国晚期肺鳞癌患者点燃了希望的灯塔！
病例一患者初诊时明确诊断为左肺鳞状细胞癌（T4N0M1a/IVA期），无法进行手术治疗。此外，患者驱动基因阴性，靶向治疗效果有限。患者采用替雷利珠单抗联合化疗4周期后，疗效已达PR，并在后续的替雷利珠单抗单药维持治疗中，持续获益。
免疫治疗为非鳞状NSCLC患者扬起希望的风帆
腺癌是最常见的非鳞状NSCLC病理类型，占肺原发肿瘤的约60%，常位于肺的周边部，可累及胸膜并形成相关胸腔积液。随着研究的不断深入，免疫治疗也开启了非鳞状NSCLC治疗的新篇章。除了肺鳞癌领域的突破之外，替雷利珠单抗用于非鳞状NSCLC一线治疗的RATIONALE研究同样获得了令人鼓舞的结果，在年ESMO大会上公布的中期分析数据显示：替雷利珠单抗联合化疗方案一线治疗晚期非鳞状NSCLC疗效显著、安全性良好：独立影像评估（IRC）的mPFS达到9.7个月，研究者评估的患者疾病进展风险显著降低44%，57%的患者达到客观缓解，对比化疗组获益患者增加一半以上；患者的mDOR对比化疗组延长了42%，达到8.5个月。基于该研究的优秀数据，NMPA也已于年6月正式受理了替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状NSCLC患者的新适应症上市申请，获批指日可待。获批后，替雷利珠单抗将有望成为首个同时获批一线治疗晚期鳞状及非鳞状NSCLC的国内自主研发的PD-1/PD-L1抗体药物。
病例二患者初诊时明确诊断为右肺腺癌并两肺、全身多发淋巴结、盆腹腔转移（T4N3M1IV期），病程较晚，无法根治。患者一线接受化疗，8个月后疾病开始处于SD状态，再次复查PD更换为二线免疫联合治疗，可喜的是，二线治疗2周期后肿瘤再次缩小，直至6周期后总体疗效仍持续PR，且治疗期间安全性及耐受性良好。免疫联合治疗为患者带来新的治疗生机。
国产原研，疗效卓越
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1抑制剂，经过对Fc段的特殊修饰改造，最大限度地避免了与巨噬细胞FcγR的结合，不诱导产生抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），提高了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，其在包括肺癌在内的实体瘤领域的广泛布局，为我国肿瘤患者带来了更多生机与希望！
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