作者及其单位:
余英豪（医院病理科）；
陈瑚（福建医院病理科）。
胸膜弥漫性恶性间皮瘤(diffusemalignantmesothelioma，DMM)是一种具有多种组织学特征的肿瘤，这些特征与大量的肿瘤性及非肿瘤性病变极为相似，需与多种病变相鉴别。此外，胸膜诊断的另一缺陷是活检标本有限，因此DMM的诊断可能是病理医师日常病理诊断工作中的最大挑战，部分病理医师甚至在整个职业生涯中对DMM的诊断均不甚清楚。近期《诊断病理学杂志》先后发表了周晓军教授“恶性间皮瘤病理诊断”及余英豪教授“恶性间皮瘤的免疫组化诊断”文章，对DMM的相关诊断问题进行介绍，本文拟从胸膜活检的诊断思路层面进行阐述，以期进一步加深对DMM的认识。
1．胸膜活检标本的评价
胸膜活检标本可通过开放性活检、胸腔镜下或在影像学引导下穿刺活检获得。优良的胸膜活检标本中可见良好的间皮结构，胸膜穿刺活检标本若大部分为肌肉和脂肪组织，不含间皮细胞，则提示活检标本不满意。活检标本的大小、满意度影响诊断的结果，与活检方法、操作者的技术和经验有关。
胸膜活检标本具体评价步骤:(1)将获取的活检标本全部包埋并行组织切片；(2)观察是否存在间皮细胞；(3)若切片中未见间皮细胞，提示标本不足以诊断；如存在间皮细胞，观察间皮细胞是否异常；(4)若间皮细胞异常，初步鉴别反应性间皮增生或间皮瘤(腺样、乳头状、小细胞实性型、透明细胞样、多形性成分)，无浸润多考虑为不典型间皮增生，出现间质浸润，提示为恶性间皮瘤；(5)若活检结果显示恶性形态学特征，提示可能为非间皮来源，需根据以下几种情况进行组织学分型及鉴别诊断：①上皮样形态结构，②肉瘤样形态结构，③双相型形态结构。下文着重针对胸膜活检中经常遇到这三种不同形态学结构进行诊断思路的讨论。
2．胸膜上皮样细胞增生的诊断思路
首先，明确上皮样细胞增生的基本性质，即增生细胞是间皮细胞还是上皮细胞或其他组织学成分。反应性上皮样间皮细胞需与组织细胞、转移癌和其他上皮样恶性肿瘤鉴别。由于反应性间皮细胞可出现明显的细胞异型，而DMM细胞亦可相对温和，因此单凭形态学特点判断良恶性有其局限性。若仅依靠脱落细胞学诊断DMM需非常谨慎，因为脱落细胞学无法明确判断浸润情况。事实上，基于细胞学标本来诊断DMM几乎是不可能的，故不推荐进行细胞学诊断。
其次，免疫组化有助于确定肿瘤组织来源，对区分间皮反应性增生与肿瘤性增生具有重要作用。采用EMA、p53和desmin抗体组合检测对二者进行鉴别诊断有帮助。EMA、p53优先表达于肿瘤性间皮，desmin优先表达于反应性间皮。此外，葡萄糖转运蛋白-1(glucosetransporterprotein-1，Glut-1)对间皮增生与DMM的鉴别具有一定价值。Husain等采用Glut-1抗体对一组DMM和反应性间皮增生病例进行分析，结果发现60例良性胸膜病变(间皮增生31例、纤维性胸膜炎29例)中Glut-1均呈阴性，78例DMM中45例Glut-1呈阳性。
胸膜活检最终诊断应结合临床、影像学或标本取样过程中的大体所见加以判断。如气胸患者可出现大量间皮细胞增生伴反应性嗜酸性粒细胞胸膜炎表现；间皮反应性增生和恶性间皮瘤可以并存；胶原血管性疾病患者可出现胸腔积液和显著的间皮细胞增生，同时伴组织细胞及大量中性粒细胞浸润和坏死碎屑形成；间皮增生伴坏死应高度怀疑恶性肿瘤的可能，类风湿结节和结核性胸膜炎也可见坏死；组织学上反应性间皮增生细胞通常呈平行分层或呈片状排列；胸膜活检组织中出现复杂的乳头状结构通常提示为恶性，明确的脂肪、胸壁肌肉或肺实质浸润则可确诊为恶性。
偶尔反应性间皮细胞增生可出现明显异型性，酷似恶性肿瘤。事实上，细胞多型性、核分裂和炎症反应对区别良恶性间皮增生帮助甚微。此时需注意了解临床是否做出怀疑DMM的诊断，若临床更倾向于良性病变，那么病理科医师的DMM诊断就很牵强。
3．胸膜上皮样肿瘤的诊断思路
上皮样DMM与不同类型的癌及其他上皮样恶性肿瘤的鉴别需做辅助检查，如组织化学、免疫组化、电镜及分子遗传学检查等。胸膜上皮样恶性肿瘤及其对应需要鉴别诊断的肿瘤性及非肿瘤性病变详见表1。
上述病变中DMM需与转移癌鉴别，这两类肿瘤细胞广谱CK均为阳性，但上皮样DMM至少1种以上常用的间皮标志物(calretinin、CK5/6、WT-1、D2-40)阳性。如果多种CK蛋白均阴性，则要考虑其他类型的肿瘤，如恶性黑色素瘤、恶性血管肉瘤、原始神经外胚层肿瘤或非霍奇金淋巴瘤等。
由于DMM的上皮样成分比较容易通过免疫组化标记和其他辅助手段得到确认，因此，在切片中仔细寻找上皮样成分具有必要性。上皮样成分有时较难查及，但上皮性肿瘤常易查见瘤栓，因此可重点寻找。
免疫组化抗体组合应用取决于肿瘤形态学和肿瘤的解剖学部位。采用一组免疫标志物比单独依靠肿瘤形态学做出的诊断要更为准确。国际间皮瘤协会建议至少使用两种间皮阳性标志物和包括广谱CK在内的两种上皮阳性标志物。商用抗体有较多选择，个体抗体的选择将取决于病理医师习惯和实验室经验。
此外，一些分子学方法对诊断与鉴别诊断亦有一定帮助。如DMM存在高频率的p16/CDKN2A同源性缺失，采用FISH技术进行肿瘤标本的p16/CDKN2A缺失检测是确定DMM诊断的重要指标之一，尤其是在穿刺标本材料有限，且又缺乏浸润依据的情况下。p16/CDKN2A缺失检测甚至适用于胸水的细胞学检测。90%以上的滑膜肉瘤存在X;18染色体易位，无论是单相型和双相型滑膜肉瘤，FISH以及RT-PCR法均可用于新鲜组织或石蜡包埋组织的t(X;18)易位分析来确立滑膜肉瘤的诊断。而促纤维增生性小圆细胞肿瘤存在特异性t(11;22)(p13;q12)易位，通过检测EWS和WT-1基因融合可以确诊并与DMM相鉴别。大多数尤因肉瘤和原始神经外胚层肿瘤存在特异t(11;22)(q24;q12)易位。通过检测Fli-1基因和EWS基因融合可确诊。
4．胸膜肉瘤样型及双相型肿瘤的诊断思路
肉瘤样型肿瘤的鉴别诊断通常包括肉瘤样DMM、肉瘤样癌、恶性间叶肿瘤、机化性胸膜炎、转移性黑色素瘤和孤立性纤维性肿瘤等(表2)。肉瘤样DMM无明确的组织学生长方式，典型表现为类似恶性纤维组织细胞瘤的短席纹状、束状排列，或类似孤立性纤维性肿瘤的梭形细胞杂乱排列。梭形细胞可呈长束状排列，鱼骨样生长方式，呈现纤维肉瘤样表现。细胞核呈两头尖形或钝圆形，胞质嗜酸性。
临床病史(已知有其他部位肿瘤)和肿瘤的解剖学部位(局限性还是弥漫性)是重点考虑内容。与上皮样DMM不同，免疫组化在肉瘤样型DMM中的作用要逊色许多。CK表达与否能够除外转移性黑色素瘤、多数肉瘤和孤立性纤维性肿瘤(特征性表达CD34、BCL-2和CD99)。然而，免疫组化对区分肉瘤样癌和肉瘤样DMM，或区分滑膜肉瘤和肉瘤样DMM的作用有限，因为这两种非间皮性肿瘤多为局限性病变。肉瘤样癌可出现鳞状或腺上皮分化区域，肉瘤样DMM则无此特征，可鉴别诊断。如上所述，滑膜肉瘤可通过细胞遗传学分析证实X;18染色体易位而确诊。
WHO定义将含有上皮样和肉瘤样成分的DMM归类为双相型，要求每种肿瘤成分至少达到10%，任何形态组合均可发生。双相型DMM除需与肉瘤样癌、癌肉瘤、双相型滑膜肉瘤鉴别外，还要特别注意与恶性上皮样血管肿瘤，尤其是与上皮样血管内皮瘤相鉴别。鉴别诊断思路可参照上述上皮样肿瘤的思路进行。
参考文献（略）
本文转自《临床与实验病理学杂志》JClinExpPathol-Apr;31(4)
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