1.药物简介
SHR片是MEK1/2的选择性小分子抑制剂。
本试验适应症是晚期实体瘤。
2.试验目的
确定SHR联合SHR-治疗的剂量限制性毒性及最大耐受剂量。评估两药联合治疗在晚期实体瘤患者中安全性和耐受性。观察两药联合治疗中SHR在晚期实体瘤受试者中的药代动力学特征。初步评价两药联合治疗在晚期实体瘤受试者中的抗肿瘤活性。两药联合方案中SHR药物的后续临床研究推荐剂量。
3.试验设计
试验分类：安全性
试验分期：I期
设计类型：单臂试验
随机化：非随机化
盲法：开放
试验范围：国内试验
试验人数：60人
4.入选标准
1年龄18-70岁，男女均可；
2经病理学确诊的标准治疗失败或无标准治疗方法的晚期/转移性实体瘤受试者a)剂量递增阶段对受试者KRAS或BRAF基因突变状态和是否微卫星（MSI）稳定不限制b)剂量拓展阶段要求纳入存在KRAS或BRAF基因突变或微卫星稳定（MSI-S）的受试者c)入选剂量拓展阶段的受试者必须存在至少一个符合RECISTv1.1的可测量靶病灶。d)参加剂量拓展阶段的受试者同意提供既往肿瘤组织标本（建议提供肿瘤组织蜡块或病理切片白片8-10张），定期进行PD-L1表达IHC检测。
3ECOG评分0-1。
4预期生存大于12周。
5器官的功能水平必须符合下列要求：足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对计数≥1.5×/L，血小板≥90×/L，以及血红蛋白≥9g/dL；肝脏：血清白蛋白≥2.8g/dL；胆红素≤1.5倍正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）；ALT和AST≤2.5ULN，如有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN；肾脏：肌酐清除率≥50mL/min（应用标准的Cockcroft-Gault公式，见附件三）；心脏：左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）≥50%；QTc男性＜ms，女性＜ms；
6受试者接受其它治疗造成的损害已恢复（严重等级≤CTCAE4.0分级1级，除外脱发与其他经研究者判断可耐受的不良事件）；既往治疗距离首次使用研究药物间隔，亚硝基脲或丝裂霉素≥6周；接受细胞毒类药物、单克隆抗体、放疗或手术≥4周；TKI类分子靶向药物≥2周；内分泌治疗≥1周。
7非手术绝育的育龄期女性或男性受试者，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）进行避孕；非手术绝育的育龄期女性受试者在研究入组前的7天内血清HCG检查必须为阴性，且必须为非哺乳期。
8自愿参加本次临床试验，愿意并能够遵守临床访视和研究相关的程序，理解研究程序且已签署知情同意。
5.排除标准
1距首次接受研究药物治疗2个月内接受过其他任何肿瘤免疫检查点抑制剂治疗，2周内接受过其他MEK抑制剂类药物。
2在入组前4周内参与另一项干预性临床试验。
3受试者有活动性的自身免疫性疾病、免疫缺陷病史和自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合症(如哮喘、特发性肺纤维化、机构性肺炎、闭塞性细支气管炎、药物性肺炎、特发性肺炎或间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，但不限于这些疾病或综合症)，或患有其它获得性（HIV感染）、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史（包括同种异体骨髓移植）。
4已知对嵌合或人源化抗体或融合蛋白的严重过敏或其他超敏反应；已知对SHR-或SHR的组分过敏或超敏反应。
5受试者已知存在肿瘤中枢神经系统转移或脑膜转移，或受试者有中枢神经系统原发肿瘤病史。
6受试者具有影响口服药物的多种因素之一（比如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）或具有活动性胃肠道疾病或其他疾病可能导致明显影响药物吸收分布，代谢或排泄的因素。
7受试者具有眼科检查的视网膜病变或存在神经感觉性视网膜脱离病史，经眼科医生判断接受研究药物治疗可能引起视网膜静脉血栓，中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR），视网膜静脉闭塞（RVO）或新生血管性黄斑变性的风险因素。
8受试者眼内压＞21mmHg或4周内被诊断为青光眼。
9受试者有无法控制的需要临床干预的胸腔积液、腹腔积液或心包积液，如需要周期性的重复引流。
10无法控制的慢性系统性合并疾病（如严重的慢性肺部，肝脏，肾脏或心脏疾病）。
11不稳定型心绞痛，最近3个月内的新发心绞痛。已知受试者患有心律失常，心肌缺血并需长期使用药物控制；按NYHA标准，III-IV级心功能不全者；筛选前6个月内曾发生急性心肌梗死事件和当前充血性心力衰竭。
12受试者正处于急性感染期或活动性结核病并需要药物治疗。
13受试者已知HBV或者HCV感染活动期伴肝功能异常，需要接受抗病毒药物。
14孕妇和哺乳期妇女、或打算在研究期间怀孕。
15在首次使用研究药物1个月内接受减毒活疫苗或在研究期间预期将接受减毒活疫苗。
16既往有明确的神经或精神障碍史及受试者有精神类药物滥用或吸毒史。
17经研究者判断，客观条件（包括受试者心理状态，家庭关系，社会因素或地域因素等）使受试者无法完成计划研究的或受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素、及合并治疗或实验室检查异常者。根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全、或影响受试者完成本研究的伴随疾病（如严重的高血压、糖尿病、甲状腺疾病等）。
6.研究者信息
姓名
徐瑞华，医学博士
职称
教授
邮政地址
广东省广州市东风东路号
邮编
单位名称
医院
本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。
