作者：蒋芳，向阳
作者单位：中国医医院妇产科，北京
通讯作者：向阳，电子信箱：xiangy
pumch.cn新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NACT）是指在恶性肿瘤局部治疗前（手术或放疗前）给予的全身化疗，也称早期化疗、先期化疗。新辅助化疗已经在多种实体肿瘤的治疗中有所应用，包括乳腺癌、前列腺癌、食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌以及妇科肿瘤等。其中，乳腺癌新辅助化疗效果最为确认，新辅助化疗已成为乳腺癌治疗的标准方式。根据新辅助化疗在不同肿瘤应用的临床研究结果，理论上认为新辅助化疗有如下的优点：（1）可以缩小肿瘤体积、减少肿瘤负荷，缓解肿瘤与周围器官的粘连，从而降低手术风险、缩小术中切除范围、保留更多的器官功能。（2）抑制或消灭全身可能存在的微转移病灶，减少远处转移的发生。（3）术前或放疗前，肿瘤局部血供未被破坏，化疗药物更容易进入肿瘤病灶，提高疗效。（4）及时检测化疗效果，手术中的大体及病理结果可以直接检测患者对化疗的反应，并有利于术后辅助治疗的选择。
新辅助化疗从20世纪80年代开始在妇科肿瘤中应用，其在妇科不同肿瘤中的作用、意义和价值一直存在争议，相关的临床试验越来越多。妇科肿瘤医生应当理性地看待新辅助化疗，治疗方案的选择不但需要考虑到可能带来的益处，更要考虑潜在的风险和治疗方案的局限性。
根据现有的新辅助化疗在不同实体肿瘤中的应用经验，理论上认为新辅助化疗存在如下不足：（1）术前化疗会干扰术后的手术病理分期，增加肿瘤生物学预后因素分析的难度，影响术后辅助治疗的决策。（2）如果患者对化疗不敏感，将影响局部肿瘤控制并延误有效的肿瘤治疗方式的应用。（3）化疗所致的纤维化会给手术带来困难。（4）术前化疗敏感性比术后差，理论上认为手术会使肿瘤细胞进入生长期，因而术后肿瘤细胞会对化疗更敏感。（5）诱导化疗耐药。（6）可能增加治疗费用和急性化疗毒性。
不同的妇科恶性肿瘤具有不同的生物学特点，肿瘤转移方式、对化疗的敏感性也都各不相同。妇科恶性肿瘤中，新辅助化疗应用和研究比较多的是卵巢癌和宫颈癌。
1新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗中的风险及局限性卵巢癌的标准治疗方式是初始肿瘤细胞减灭术（primarydebulkingsurgery，PDS），术后采用铂类和紫杉醇为基础的辅助化疗，PDS的目的是最大限度地切除所有肿瘤，使得残留病灶的最大直径＜1cm，手术的彻底性是影响预后的最重要因素。卵巢癌应用新辅助化疗最主要的目的是降低肿瘤负荷，以增加满意手术切除的可能性。有研究显示，对于晚期卵巢癌患者，新辅助化疗可以改善患者状态，缩小手术范围，降低手术并发症发生率，从而提高满意手术的成功率。因而，对一部分晚期患者而言，在根治性手术（中间性肿瘤细胞减灭术，IPD）前进行新辅助化疗是另一种治疗选择。
比较这两种治疗方式的临床试验中，较为重要的是欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的前瞻性随机对照试验。该试验中同时也强调了新辅助化疗的潜在风险。包括疾病进展，在开始新辅助化疗的患者中约有10%没有进行后续的肿瘤细胞减灭术，很可能是由于早期病情进展；而且存在诊断不精确的可能性，对于接受新辅助化疗的患者，卵巢癌的诊断是依据穿刺活检或细胞学（通常取自腹膜种植物或取自胸腔积液或腹水）评估。因此，一些患者的卵巢癌诊断可能是误诊，随后将接受不当的化疗和不必要的手术。该研究中约3%的患者（18例）在手术时其诊断发生了改变。
对新辅助化疗应用质疑最多的一点在于患者的生存结局并没有明显的获益。对于接受NACT+IPD治疗的晚期卵巢癌患者而言，尽管围手术期并发症发生率减低，满意的肿瘤细胞减灭术完成率更高，但临床研究已表明，与标准PDS之后辅助化疗相比，新辅助化疗并未带来无疾病进展期（PFS）和总生存期（OS）的延长。在EORTC、日本临床肿瘤学组（JapaneseClinicalOncologyGroup，JCOG）试验和之前多数回顾性研究的结果中都得出这样的结论。
对这种结果的原因有不同分析，有研究认为，在术前进行新辅助化疗会诱导产生化疗耐药的肿瘤细胞。初始治疗后，NAC+IPD组的铂类耐药率显著高于PDS组（44.2%vs.31.2%，P=0.01）。复发后，NAC+IPD组中铂类耐药的发生率也高于PDS组（88.8%vs.55.3%，P＜0.01）。Petrillo等的研究显示，NAC+IPD组的患者复发率更高，无铂间期更短，铂类耐药的复发率更高。
另外，对手术满意度的评价很大程度上受手术医生主观判断的影响，肉眼判断的切除干净可能仍有相当的肿瘤残留。在外科结直肠癌肝转移接受术前新辅助化疗的患者中发现，尽管CT显示转移病灶获得了完全缓解，但对原来肿瘤部位进行病理检查后发现，在大多数的原转移瘤部位仍然有存活的肿瘤细胞。在卵巢癌的手术中可能也存在类似的问题，术中的切除干净无法得到确切的病理学证实。因此，有学者提出，为改善生存结局，NACT+IPD时对满意手术的要求应当比PDS中的要求更高，应当为没有肉眼残留病灶，而不是残留病灶最大直径＜1cm。
治疗的最终目的是改善生存率，但现有的研究未能显示新辅助化疗会使晚期卵巢癌患者得到生存获益。有研究进一步分析EORTC的数据，结果显示Ⅳ期患者及转移瘤直径＞4.5cm者从新辅助化疗中的获益大于PDS，而ⅢC期及转移瘤最大直径≤4.5cm者则更适合选择PDS。美国国立综合癌症网络（NCCN）最新版卵巢癌指南推荐，对巨块型Ⅲ期或Ⅳ期病变且不适合手术的患者，应考虑进行新辅助化疗。然而，哪些患者更适合选择新辅助化疗，如何在手术治疗前预测新辅助化疗的效果，是目前有待更多研究探索的问题。
2新辅助化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的风险与局限性目前，对宫颈癌患者应用新辅助化疗的研究包括放疗前应用及手术前应用。对于局部晚期宫颈癌患者，NACT应用的理论基础在于：可能可以消除远处转移病灶，缩小肿瘤直径，纠正盆腔解剖改变，从而增加手术治疗的机会或者改善放疗效果。
对于放疗前是否加用新辅助化疗的问题，已经有20多项随机对照的临床试验对其进行评价。虽然不同试验中所选择的化疗方案和入组患者的临床期别不同，但所有的结果均显示，放疗前加用新辅助化疗与单纯放疗相比，并不能改善预后，不能延长PFS和OS，有些试验结果甚至显示加用新辅助化疗是有害的，其应用降低了5年生存率，并增加了死亡率。
手术前应用新辅助化疗，同样存在延误手术治疗或反应率低的问题。有研究将患者随机分组进行根治性手术，或新辅助化疗后行根治性手术。在接受新辅助化疗的患者中，40%未能接受后续的根治性手术治疗，接受后续根治性手术的患者中，26%的患者术后仍需要其他辅助治疗。
局部晚期宫颈癌患者术前NACT的生存获益也有不同结果。有研究显示，对于ⅠB2期和ⅡA期宫颈癌患者，手术前新辅助化疗可以明显缩小肿瘤体积，有利于手术的进行，并且可以使盆腔淋巴结转移、宫旁组织受累和脉管间隙受累等预后不良病理因素显著减少。前瞻性研究显示，手术联合新辅助化疗与单独放疗相比，可以降低35%的病死率；与单独手术相比，可以降低28%的病死率，延长PSF和OS，降低局部和远处复发率，显示出手术前新辅助化疗的优势。但是美国妇科肿瘤学组（GOG）-得到不同的结果。该研究显示，对于ⅠB2期患者，手术前加用新辅助化疗与直接进行根治性手术相比，疾病复发率和生存率没有改善。日本GOG的一项随机对照试验显示，对于ⅠB2、ⅡA2和ⅡB患者而言，手术前新辅助化疗组患者的5年生存率与直接行根治手术的患者相比没有改善（70%vs.74.4%，P=0.85）。
以上结果存在的另一个问题是，现有对于手术前加用NACT的疗效评判，都是与单一治疗方法（单纯手术或放疗）相比较而得出的结论，尚无临床试验将其与放化疗的疗效进行比较。年的宫颈癌NCCN指南对局部晚期宫颈癌的治疗首先推荐的是放化疗，单一治疗方法不再被认为是恰当的治疗选择。EORTC正在进行一项Ⅲ期临床试验（），选择ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期患者，比较手术前新辅助化疗与放化疗的疗效。我们期待试验的结果。
3新辅助化疗在其他妇科肿瘤中的应用不同于卵巢癌，新辅助化疗在子宫内膜癌中的应用研究相对滞后，仅有部分新辅助化疗应用于Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者的病案报告或回顾性研究。其应用的理论基础也是借鉴新辅助化疗在卵巢癌中的应用。但化疗在子宫内膜癌中的作用没有卵巢癌中效果好，因而新辅助化疗的作用就更加有限。现有病案报告和回顾性研究显示，对于Ⅳ期子宫内膜癌患者，新辅助化疗可以减少肿瘤负荷，缩短手术时间，能够提高满意肿瘤细胞减灭术完成率，改善生存率。但由于研究的性质是回顾性，且样本量少，还需要大样本、随机对照的试验得到更加确切的结果，以指导临床治疗决策。
外阴癌的治疗中，新辅助化疗对于术前缩小肿瘤病灶，提供手术机会，保留患者肛门括约肌或尿道，减少术后并发症，改善患者生存质量具有一定价值。但是，由于外阴癌发病率较低，目前缺乏大规模的前瞻性对照研究结果，新辅助化疗对于外阴癌的疗效仍不肯定。不同研究采用不同的化疗方案，也有些研究显示，新辅助化疗对患者手术和预后没有显著改善作用。
综上所述，新辅助化疗在妇科肿瘤的治疗中有一定的效果，在减小肿瘤体积、提高手术切除率方面显示了优势。但也存在其局限性。新辅助化疗也是化疗的一种类型，由于抗肿瘤药物缺乏抗肿瘤特异性，新辅助化疗同样会对全身脏器造成损伤，出现各种化疗相关的不良反应，如骨髓抑制、恶心、呕吐、肝肾功能损害、过敏反应等等。目前的研究结果显示，其最大的局限性还是在于NACT未带来明确生存获益。毕竟肿瘤的治疗是一个复杂的过程，需要考虑到患者的一般情况、肿瘤的病理类型和手术医生的技能及不同诊治中心的治疗条件。这种治疗方式的应用也应当慎重并充分考虑个体化因素。具体的化疗方案选择、化疗疗程的制定、潜在获益患者的筛选等问题，都是需要进一步研究探讨的。
