本期总结源于第19期iPharmacare药师论坛讨论实录。首先我们来看一下这个患者的信息！这是一个四十五岁的男性，体重一百公斤，体重指数有三十一点多，是一个病态肥胖的患者。他是因为上腹痛伴恶心呕吐一天入院的。这个患者是在今年的1月20号早上就出现了上腹部的疼痛，持续性胀痛，进行性加重，还伴有恶心、呕吐少量的清水样物质。在外院被诊断为急性胰腺炎，并给了禁食、胃肠减压、抗感染等治疗。效果不是非常好，所以患者主动医院。医院之后，查腹部CT，我们看到是重症急性胰腺炎，胆囊结石，脂肪肝。在1月21号的时候就拟“重症急性炎”收入了急诊ICU。这个患者既往就有胆囊结石、脂肪肝的病史。还有一点非常重要的一个病史就是糖尿病已有十余年，而且他没有经过正规的治疗。入院之后，他的脉搏呼吸都是非常急促，心率有一百二十次/分。胸部是双肺呼吸音粗，腹部膨隆,叩诊鼓音,上腹部压痛非常的明显。入院之后患者做了一些检查，胸部CT可以看到是双侧胸腔积液，说明这个病情非常严重。腹部CT是急性胰腺炎，腹腔、盆腔都有大量的积液，胆囊是多发结石、脂肪肝。实验室检查我们看到总胆红素这些肝功能指标都是显著地升高，血清淀粉酶也是远远大于U/L的上限。一些炎症指标包括CRP、白细胞和中性细胞等指标都是显著地升高。血色素和血细胞比容也是显著地升高，说明这个患者就是很严重的血液浓缩的状态。入院诊断就非常的明确了，是一个胆源性的重症急性胰腺炎、二型呼衰、急性肝功能不全、胆囊多发结石、重度的脂肪肝和二型糖尿病。初始治疗就给了一些晶体、胶体的扩容等液体复苏等支持治疗，给了抗炎症反应的一些药和抗应激，比如奥美拉唑等一些药。那么这里就提出一个问题：1、对于这样一个胆源性重症急性胰腺炎，感染的预防方案如何选择？重症急性胰腺炎(SAP)预防性抗感染主要针对肠源性革兰氏阴性杆菌易位以及厌氧菌。此外，胰腺水肿、坏死及炎症反应改变了血胰屏障的解剖结构及生理功能,进而影响了抗生素的正常穿透能力,使其在炎症胰腺和坏死胰腺组织中的分布与正常胰腺相比表现出了明显的差异（但这种改变无规律性，有的药物升高，有的药物反而降低）。碳青霉烯类(亚胺培南)、三代头孢(如头孢他啶、头孢哌酮)、喹诺酮类(如环丙沙星、氧氟沙星)和甲硝唑等则能通过血胰屏障，从而在胰腺内达到理想的药物浓度。重症急性胰腺炎时,头孢哌酮、氧氟沙星和环丙沙星胰腺组织中药物浓度/血药浓度,即穿透比分别为70%、52%和59%。因此，临床上常用重症胰腺炎预防性抗感染方案包括：（1）三代头孢+甲硝唑；（2）氟喹诺酮类+甲硝唑；（3）碳青霉烯类。该患者有糖尿病病史，胆囊结石，存在产ESBLs菌株的高危因素，不宜使用三代头孢。根据年及年上半年CHINET中国细菌耐药性监测结果，氟喹诺酮类对于大肠埃希菌耐药率近60％，耐药率太高，不宜选用喹诺酮类药物。针对这个患者，我们首选碳青霉烯类治疗。选择亚胺培南之后，我们对他的治疗方案进行制定。那我们看到亚胺培南在临床上有用0.5gq6h、1gq8h的，还有输注时间，传统的三十分钟就输注完毕了，也有输注两小时的，采用延长输注时间的方式。2、我们药师要为医生设计怎样一个给药方案，哪一种方案会比较合适呢？对于这样一个病态肥胖的患者，在疾病的发病早期，炎症反应非常剧烈的时候有进行液体复苏，然后第三间隙有大量的液体渗出，在这种情况下，我们可能需要选择一种更加优化的给药方案。青霉烯类为时间依赖型药物，预测疗效的PK/PD参数为T%MIC。有研究表明，亚胺培南西司他丁缩短给药间隔（0.5gq4h输注半小时）或延长输注时间（0.75gq6h输注1~2小时），T%MIC可达90%以上。所以我们给这个患者设计0.5gq6hivgtt输注2h方案。从冲配到药物应用结束，总时长不超过4个小时，泰能配成液体后室温存放不超过4个小时。所以在临床上，基于此制定输注2小时的给药方案。题外问题：细菌从哪里来？首先就是说他这个肠道的细菌移位，因为早期胰腺炎要进食。那么肠道的这些细菌就会因为去找食物吃，它就会跑到血里面或者跑到其他的一些部位。还有胰腺炎有液体复苏或者要进行一些很积极的一些治疗的话，那么他会有深静脉导管置入，甚至会有呼吸机的插入，导尿管、肛管这种外源性的导管的插入。还有一些内源性的细菌移位导致患者的感染。那么还有一个就是本身胆道的梗阻，也是感染的一个危险因素。相比于半个小时的快速输注，亚胺培南延长给药时间，可以明显改善胃肠道和中枢神经系统的耐受性。第2天，我们看到患者腹痛是非常明显的，而且体位改变的时候腹痛是加剧的。炎症指标都是非常高的。肝功能的指标包括转氨酶胆红素、总胆汁、血糖、乳酸脱氢酶，还有肌酸激酶这些指标都是高的。我们看到他的腹痛明显，腹胀也明显，肠鸣音那不是很好。所以留取痰、咽拭子、血液等进行微生物学培养，继续液体复苏，减轻炎症反应。第3天患者仍然腹痛，，肠鸣音达到了3次/分，所以这个时候就早期启动了短肽型的肠内营养进行支持治疗。启动EN的时机，是根据病人的疾病严重程度，每个病人的情况是不一样的。还有根据每个病人初始治疗方案和初始的肠内营养的启动，都是不一样的。主张早期启动肠道营养，也是为了尽可能的最早的避免他的肠道细菌的移位。39.8℃的高热，白细胞较前是有所下降的。那么这一天肠鸣音还可以，说明液体复苏其实还是有效果的。第7天的时候，看到患者的体温是有一个明显的下降。但这个时候白细胞从之前的一万升到第7天的一万二。第9天，体温上升到了39.9℃，白细胞也从第7天的一万二升到第九天的一万九。CRP和PCT都是较前升高的。3、指标上升了，是否需要调整抗感染治疗方案？虽然亚胺培南是强大的广谱的杀菌剂，阴性菌、阳性菌、和厌氧菌基本覆盖了，但是有一些阳性菌，比如屎肠球菌、深静脉导管相关性感染常见菌如MRSA等也需要考虑。且为此患者做胆囊穿刺，胆汁引流，进行培养，发现屎肠球菌，而屎肠球菌是亚胺培南所不覆盖的。此时感染控制不佳，所以需要调整治疗方案。他又是一个胆源性胰腺炎，他有胆道梗阻的因素在。所以胆道屎肠球菌感染可能是我们这一次体温再度升高，需要考虑的一个致病菌。问题4需要加用抗阳性球菌药物，加利奈唑胺还是万古霉素，医师药师进行了讨论。针对此患者，利奈唑胺和万古霉素理论上都可以使用，而选择万古霉素有以下四个原因：①价格低廉。②患者为胆道感染，万古霉素胆汁排泄率为50％，利奈唑胺没有此方面数据。③导管较多，导管相关性血流感染，万古霉素为首选，利奈唑胺为次选。④对于这样的重症病人，应该选择杀菌剂而非抑菌剂。最终选择万古霉素，那么根据万古霉素临床应用中国专家共识，我们选择了万古霉素1.0gq8h这一给药方案进行静脉滴注。肥胖患者不是用校正体重，校正体重是用来给氨基糖苷类计算给药剂量的。万古霉素不管是肥胖还是非肥胖都是采用实际体重去计算给药剂量的。最后结果就是1.0gq8h这一给药方案。那么我们看到重症患者有很多的一些因素都可以导致亲水性抗菌药物药代动力学的变化。那么对于这个患者来说，除了液体复苏，这个因素导致Vd增加之外，胸腔、腹腔、盆腔的大量积液是导致这个亲水性抗菌药物表观分布容积增加的一个非常重要的因素。那些因素会导致亲水性抗菌药物的肾脏清除率的增加，比如说高动力学状态。那么对于这个患者来说，他处于SIRS反应期。SIRS反应期典型的一个特征就是早期的高动力学状态，也就是说这个时候他的心功能是亢进的。5、万古霉素稳态谷浓度不达标的原因？第九天我们给了万古霉素1.0gq8h，到第十四天万古霉素只有8.7μg/ml第十八天，体温有上升趋势，万古霉素谷浓度为8.3μg/ml由于患者距离发病已有两个多星期，所以复查了一项增强CT，腹腔仍有大量渗出，大量渗出性改变，较前是有所吸收的第十九天体温呈上升趋势，白细胞达到一万二，也较前升高对于万古霉素稳态谷浓度不达标有以下三个因素1、SIRS（炎症反应非常剧烈）2、毛细血管渗漏3、肾功能亢进SIRS、毛细血管渗漏和肾功能亢进，这三个因素是恶性循环，互相促进的。一方面，SIRS导致毛细血管通透性增加，体液进入组织间隙，进而导致亲水性的万古霉素的表观分布容积增加。另一方面，SIRS导致心功能亢进，进而导致肾功能亢进，从而增加万古霉素肾脏清除率。此外，该患者液体支持治疗，胸腔、腹腔、盆腔积液等因素导致亲水性药物Vd增加。Vd的增加和清除率的增加都是导致患者万古霉素不达标的主要原因。6、万古霉素属于亲水性抗菌药物还是亲脂性抗菌药物？万古霉素属于亲水性抗菌药物亲水性抗菌药物主要局限在细胞外液，毛细管渗漏亲水性抗菌药物容易渗漏到第三间隙，且亲水性抗菌药物大部分是原型经过肾脏排泄。器官功能变化的时候，这些原型通过肾脏排泄的药就会受到影响SIRS导致内皮细胞的损伤，通透性的增加，还导致心功能和肾功能的亢进，最终导致亲水性抗菌药物表观分布容积增加，肾脏清除率增加，最终导致有效浓度的降低。肾功能亢进其实就是由于心功能亢进，心输出量增加，继而导致肾脏血流量增加，导致肾脏清除率能力增强，同时要求肌酐清除率大于ml/min肾功能亢进原因：SIRS系统性全身炎症反应综合症导致的器官功能亢进对于肾功能亢进的易发因素，简单的说，心脏代偿功能好，且入住ICU，病情不是非常非常严重的年轻男性容易肾功能亢进根据肥胖者肌酐清除率计算公式，该患者的肌酐清除率为.6ml/min,针对该肾功能患者调整给药方案24h持续输注的优点1、显著提高TMIC2、减少耐药菌株的出现3、显著缩短药物达稳时间4、浓度波动小，组织渗透好5、降低日剂量，节省费用6、降低VAP患者死亡率7、肾毒性显著降低第十九天，根据肾功能亢进这个状态，更改了治疗方案，万古霉素1gq8h改成3g持续泵24h。同时考虑到亚胺培南是亲水性抗菌药物，0.5gq6h对于该患者来说剂量偏低，所以更改成1gq8h持续2h.根据间歇给药法，万古霉素的谷浓度一般要求在10-20mg/L。如果采用24h持续输注的给药方式，这个时候就没有峰浓度和谷浓度，只有一个稳态血药浓度，此时万古霉素血药浓度至少要达到17mg/L才能使AUC/MIC达到。第26天，患者的体温之前一度下降后再次升高到39.4℃，炎症指标皆处于正常范围，痰培养是鲍曼不动杆菌，仅阿米卡星敏感（S）。7、患者持续高热的原因？答案：药物热从第8天亚胺培南联合万古霉素后，体温下降，白细胞值下降，第18天体温反跳高达39-40℃，白细胞呈缓慢下降趋势，第19天调整给药方案后，体温无下降趋势，白细胞、CRP、PCT正常，G试验（-），CT提示患者腹腔渗出较前吸收，所以我们认为这个热可能为药物热。第9天加用万古霉素，第26天持续高热，我们认为是药物热，故停用了万古霉素停用万古霉素之后，次日体温就开始下降，2-3天后体温恢复正常。对于这个患者，整个治疗过程都无耳肾毒性发生，我们认为万古霉素的肾毒性可能与原发病、炎症反应是否剧烈有关。8、该患者粪便艰难梭菌A+B毒素(+)，该如何考虑？1、肠内营养不耐受2、广谱抗菌药物导致的菌群紊乱3、PPI的副作用4、艰难梭菌感染第36天，患者腹痛腹胀，体温稍微上升，有显著特征：ml的水样便，白细胞、CRP均较前升高，粪便艰难梭菌毒素检测为阳性，大便潜血阳性，大便WBC（++）。近年来，由于广谱抗生素的使用，CDI在全球的发病率和严重程度都明显增加。CDI表现：同时，患者具有以上五条CDI危险因素，所以我们明确诊断为CDI根据年IDSA艰难梭菌感染诊断、治疗及预防指南，可以用甲硝唑、万古霉素，以及国外的非达霉素。CDI要分轻中重度，对于该患者，我们诊断为严重性CDI，所以使用万古霉素联合甲硝唑。除了万古霉素、甲硝唑等常规用药，对于一些复杂严重的患者也可建议早期手术，切除病变的结肠，或者粪便移植，还可以用益生菌或免疫球蛋白等支持治疗。对于该患者我们使用万古霉素0.gq6h口服联合甲硝唑0.5gq8h静脉滴注。甲硝唑在治疗过程中容易发生一些不耐受的情况，所以需检测它的疗效和不良反应。如果甲硝唑在治疗5-7天后，临床症状没有改善，微生物学持续阳性，过敏、怀孕等，甲硝唑则不能使用。该患者耐受性还可以，在用药第2-3天，体温明显下降，白细胞明显下降，临床症状好转。第41天，艰难梭菌毒素检测转阴，大便常规阴性，体温正常，白细胞正常，临床症状正常。第46天患者生命体征平稳，CT渗出较前包裹，患者出院。iPharmacare药师论坛
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