英国帝国理工大学心肺学院呼吸道疾病小组部分学者近期就慢性阻塞性肺部疾病（COPD）患者中吸入糖皮质激素（ICS）的应用和肺炎发生风险的关系发表了一篇综述，文章近期发表在LancetRespirMed上。
1、研究背景预计到年，COPD会成为全球第三大死亡原因。有急性加重的COPD患者往往会出现肺功能下降、生活质量降低、造成巨大的医疗费用。预防COPD急性加重是主要的治疗目标。
ICS可减少COPD急性加重的发生，因此ICS在COPD患者中广泛使用。然而有研究指出，ICS会导致COPD患者肺炎风险增加。COPD急性加重和肺炎均是导致呼吸系统感染的常见原因，因此ICS的作用似乎是矛盾的。
目前尚不清楚肺炎风险增加的机制，也不清楚如何在COPD中正确应用ICS。随着ICS常用制剂的普及及新制剂的问世，ICS的应用会越来越广泛，尤其在COPD发生率很高的中低收入国家中。COPD和年龄均是肺炎的独立危险因素，因此老年COPD患者中应用ICS的增加可能会对肺炎的发生产生实质性的影响。这篇综述会详细介绍COPD患者中ICS和肺炎相关临床和观察性研究的结论。
此外，通过对体外和动物研究中对ICS作用机制的分析，本篇综述也会提出一些可能可降低COPD患者肺炎发生风险的临床措施。2、COPD和ICSICS最初应用于哮喘治疗中，可有效减少哮喘患者炎症状态、改善患者症状和肺功能。ICS的临床效应，部分是通过已知的抑制嗜酸性粒细胞和Th2细胞介导的炎症反应而发挥作用的。
哮喘和COPD都是气道阻塞性疾病，但两者在病因和发病机制上有很大的不同之处。COPD主要表现为中性粒细胞、巨噬细胞和CD8阳性的T细胞增多。COPD患者吸入激素对气道炎症的抑制作用并不如哮喘中那么明确。尽管如此，在有临床证据证实ICS可使COPD患者获益之前，ICS已经应用在COPD患者中。第一个COPD患者ICS的临床研究中，54%的受试者在入组之前已经使用过激素。后续临床研究发现，使用ICS，尤其是ICS和长效β2受体激动剂（LABA）联用时，可使COPD患者获益。目前大约80%的COPD患者使用ICS（单用或和LABA联用）。3、ICS和肺炎风险的研究1）临床研究TORCH研究最早于年指出，COPD患者使用ICS与肺炎发生相关。这个为期3年的多中心随机安慰剂对照临床研究比较了COPD患者中使用氟替卡松联合沙美特罗（单吸入器）、单用氟替卡松、单用沙美特罗和安慰剂对照之间死亡率的差异。
研究发现，ICS联合LABA可使死亡率下降（但未达到统计学意义），显著减少COPD急性加重次数、改善肺功能、提高生活质量。研究中两个ICS组均出现了肺炎（不良事件）发生率的增高。安慰剂组，肺炎发生率为12.9%；单用LABA，肺炎发生率为13.3%；单用ICS，肺炎发生率为18.3%；ICS联合LABA，肺炎发生率为19.6%。
使用ICS，肺炎发生风险增加了1.52倍；但使用ICS不会对肺炎死亡率产生影响。后续分析研究纠正了安慰剂组中退出患者等混淆因素后也显示：应用ICS会增加肺炎发生风险。
研究发现，单用ICS，肺炎发生为84次/治疗年；ICS联合LABA，肺炎发生为88次/治疗年；而非入糖皮质激素组，肺炎发生只有52次/治疗年。后续其他临床研究也支持了TORCH研究的结论，即使用ICS会增加肺炎发生的风险。预防及减少COPD急性加重研究（INSPIRE）比较了使用氟替卡松联合沙美特罗治疗和使用长效毒蕈碱受体拮抗剂噻托溴铵治疗的疗效。
研究发现，ICS联合LABA组，2年内肺炎发生率为9.4%；噻托溴铵组，2年内肺炎发生率为4.9%。一项针对名COPD患者的研究比较了ICS氟替卡松联合LABA沙美特罗和单用LABA的疗效，研究共持续了44周。研究发现，ICS联合LABA组共发生了23例肺炎不良事件；单用LABA组只有7例。
两个低剂量氟替卡松联合沙美特罗（μg氟替卡松每天，之前研究中均为μg氟替卡松每天）的研究发现，氟替卡松联合沙美特罗组，肺炎发生率均为7%；LABA组，肺炎发生率分别为2%和4%。似乎所有这些研究均提示，使用ICS使肺炎发生率增高；但TORCH研究的肺炎发病率是其他研究的2倍。这可能是由于研究时间长短不同所造成的，TORCH研究持续时间最长（3年），肺炎风险随着ICS时间的延长而增加。但是并不清楚是否有其他影响因素参与其中，如不同患者人群。TORCH研究中明确了部分COPD发生肺炎的危险因素（如：年龄、第1秒用力呼气量［FEV1］、既往急性加重病史），但是所有研究中并未包括另外两个危险因素，即：呼吸困难评分和低身体质量指数（BMI）。TORCH研究的平均BMI（25.4kg/m2）比两个低剂量氟替卡松联合沙美特罗的研究要低（Anzteto等研究中，平均BMI为27.6kg/m2；Ferguson等研究中，平均BMI为27.3kg/m2）。
TORCH研究中肺炎的高发病率是和低BMI密切相关。大量meta分析也已经证实低BMI和肺炎发生相关。3个关于COPD患者ICS联合LABA（布地奈德+福莫特罗）的研究发现，ICS联合LABA不会增加肺炎发生的风险。但其中一个研究指出，大剂量布地奈德联合福莫特罗，肺炎发生率为6.4%；单用福莫特罗，肺炎发生率为2.7%。一篇评估了43个COPD研究的Cochrane综述指出，使用福莫特罗和布地奈德（单用或和LABA联用）均会增加肺炎住院治疗的风险。2）观察性研究针对COPD患者的队列研究也证实，吸入糖皮质激素和肺炎的发生之间存在相关性。5个研究显示，使用ICS后肺炎发生风险增加，相对风险度（RR）在11%到70%之间。
一个小样本量（名患者）的病例对照研究显示，使用ICS后，肺炎发生的RR为3.26；但是另外3个观察性研究显示，使用ICS后，肺炎风险没有增加。观察性研究的优点包括患者人数较多、观察时间较长，研究是专门为ICS和肺炎发生而设计的。但是也有不少缺点，这会在下文中继续讨论。3）死亡率COPD患者中，肺炎相关的30天死亡率是10-12%；COPD是肺炎死亡的独立危险因素。因此，使用ICS后肺炎发生的增加可能会导致死亡率的上升。
矛盾的是，有临床研究指出，ICS的使用和COPD死亡率下降密切相关，不会增加肺炎相关死亡病例或住院率。大多数观察性研究也发现，ICS有保护效应。3个研究指出，使用ICS后，肺炎死亡率显著下降；1个研究指出，使用ICS后，肺炎相关的30天死亡率增加（但是院内死亡率和总死亡率没有变化）；2个研究指出，ICS对肺炎死亡率没有影响。Meta分析也未发现使用ICS会导致肺炎相关死亡率增加。新型ICS联合LABA（氟替卡松+维兰特罗）研究显示，相比单用LABA组，ICS联合LABA组的肺炎死亡病例增加（联合用药组8例，单用LABA组1例）。但是该研究是由两个实验设计相同的研究组成（一个研究在15个国家进行，涉及个研究点；另一个研究在15个国家进行，涉及个研究点），总死亡病例数很少；而且其中6例死亡病例均发生在菲律宾和秘鲁的两个研究中心，因此这些死亡病例的发生很可能与当地地区因素相关。因此，尽管ICS会导致COPD患者肺炎风险增加，但是似乎并不会使肺炎相关死亡率增加。4、ICS和肺炎发生关系研究的缺陷尽管许多研究评估了使用ICS和肺炎发生之间的相互关系，但是并不能解释一些互相矛盾的发现，如：使用ICS会促进肺炎发生，使COPD急性加重；但是使用ICS也可降低COPD患者死亡率。
我们将探讨现有证据上存在的一些缺陷，同时进一步分析这些证据上的不足会对ICS和肺炎发生产生怎样的影响。5、观察性研究的缺陷1）研究设计观察性研究的临床优势包括：患者数量众多，研究中可包括不少有合并症的患者（往往会被药物试验排除）。
这些患者肺炎的风险较高，因此如果ICS的使用和肺炎发生确实相关，那么这种相关性在临床实践中往往会被低估。而且观察性研究中缺乏随机性，会导致混杂偏倚的存在。2）肺炎的诊断肺炎是通过临床症状、体征、胸片进行诊断的，但是即使对于没有基础肺部疾病的患者，诊断也往往是困难的。肺炎的临床症状可以和COPD急性加重类似，因此对于COPD患者，准确诊断肺炎往往更困难。COPD急性加重和肺炎之间的关系是复杂的。部分研究认为肺炎是急性加重的一个病因，可导致10-33%的COPD急性加重的发生；但是其他研究则认为，COPD急性加重和肺炎在临床和病理特点上均显示，这是独立的两个疾病。3）混杂因素观察性研究会受到混杂因素的影响，如：使用ICS的COPD患者往往病情更重，肺炎的风险也更高，对于这类患者肺炎的发生可能和ICS无关。
研究证实，相比不使用ICS的患者，使用ICS的COPD患者住院率更高；使用更多呼吸系统药物、口服激素和抗生素；合并症更多。部分研究会调整混杂因素的影响作用；但是不是所有研究均会考虑混杂因素的影响，不是所有的混杂因素均会被调整，如：吸烟、免疫接种史、肺功能和合并症等。
此外大多数研究中，COPD的严重程度不是通过肺功能进行判断的，而是通过替代标志物，包括：使用其他吸入药物的情况、急性加重的治疗和住院率等。这些判断方式不像标准的COPD严重程度划分方式（如FEV1或BODE指数）经过临床研究验证过有效性，因此这种COPD严重程度评估的准确性不得而知，这也是一个隐藏的混杂因素。
大多数研究不是通过肺功能来诊断COPD，而是通过医生主观判断、呼吸系统用药史；因此很可能会纳入一些未经明确诊断的哮喘患者，从而影响研究结论。合并症，如糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病和神经系统疾病，均会导致肺炎的风险增加，这些合并症在COPD患者中很常见。观察性研究中，合并症的判断往往是通过有无相关合并症治疗措施而进行评估的。
一些研究中，部分COPD患者会因为非呼吸系统原因而使用ICS；这会导致，相比不使用激素患者，使用ICS患者合并症发生率较高、肺炎风险较大。6、随机研究的缺陷1）肺炎的误诊随机研究不受混杂因素的影响，但很多因素仍然会影响ICS和肺炎发生的关系。临床研究中，肺炎的发生率来自于不良事件报告，但是并不是所有报告的肺炎都是通过胸片进行确诊的。
TORCH研究中，报告肺炎的发生率为15.9%，报告肺炎病例中72%的患者行胸片检查，其中81%的患者表现出肺实质浸润（是所有报告肺炎病例的58%）。INSPIRE研究中，报告肺炎的发生率为5.6%，其中57.5%通过胸片确诊。氟替卡松联合维兰特罗临床研究中，85.9%的肺炎不良事件进行了胸片检查，其中64%表现为肺实质浸润（所有报告肺炎病例的55%）。因此，临床研究中也只有半数肺炎病例通过了影像学确诊。Ferguson等研究中，研究计划指出肺炎需通过影像学进行确诊，但是研究中没有相关数据表明肺炎的确诊率。INSPIRE研究的进一步分析发现其肺炎诊断的不准确性，18%的报告肺炎病例并未接受抗生素治疗；30%的报告肺炎病例接受了抗生素和口服激素治疗，这是COPD急性加重的治疗方案。
这些数据对肺炎诊断的准确性提出了质疑，因为超过50%的报告肺炎病例可能并不是肺炎。TORCH研究和INSPIRE研究都是多中心的，分别在44个和20个国家中进行。各个国家之间肺炎的诊断标准也各不相同。虽然肺炎误诊不会高比例的发生在使用ICS的患者中，但是也可能会导致使用ICS后肺炎发生风险的高估。氟替卡松联合维兰特罗研究中，单用LABA，报告的肺炎发生率为3.4%；ICS联合LABA，报告的肺炎发生率为7.3%。但是如果只使用影像学结论来诊断肺炎，肺炎发生率出现显著下降：单用LABA，肺炎发生率为1.8%；ICS联合LABA，肺炎发生率为4.0%。因此，通过影像学结论来诊断肺炎后发现，ICS确实和肺炎发生相关，但其风险程度远不如通过临床症状来诊断肺炎来的高。诊断的不准确性可能可以解释，为什么ICS的应用上存在矛盾：虽然增加肺炎的发生率，但是并不会增加死亡率。两种可能的机制是：ICS虽然会增加肺炎死亡率，但是会减少其他原因的死亡率，减少的程度要大于增加的程度；ICS会降低全身炎症水平，从而使肺炎严重程度和死亡率下降。
ICS不会对COPD患者全身炎症标志物产生影响，因此不清楚全身激素应用对肺炎死亡率的影响。然而，ICS的应用会导致并发于肺炎的胸腔积液发生率的下降，这提示ICS的应用可以影响肺炎的临床转归。
另一种COPD患者中使用ICS不导致死亡率增加的可能原因是：报告肺炎的病例中，有很大一部分实际上是各种各样的下呼吸道感染综合症，如轻症的COPD急性加重，这些疾病的死亡率往往很低。2）ICS对抗生素使用的影响ICS会减少COPD急性加重，这会使这些患者抗生素应用减少。抗生素应用不仅可减少COPD急性加重的发生，同时也可延迟下次急性加重发作的时间。Singanayagam等提出一个可能的机制：应用ICS会减少抗生素的应用、改变呼吸道菌群构成、导致肺炎风险增加。这一理论可以解释了为什么应用ICS同时会造成COPD急性加重减少和肺炎发生率增加。一个研究支持了这一假说，研究发现，使用ICS会导致COPD患者痰液细菌负荷增高。3）不同的退出率COPD临床研究的特点是高退出率，不同研究中差异很大。欧洲阻塞性肺部疾病吸入激素（ISOLDE）研究中，安慰剂组中53%的患者退出，治疗组中43%的患者退出。
TORCH研究中，安慰剂组中44.2%的患者退出，氟替卡松联合沙美特罗组中34.1%的患者退出。TORCH安慰剂组和治疗组退出率的差异主要是在研究最初的48周中，此时安慰剂组退出率为25%，氟替卡松联合沙美特罗组退出率为15%。重症COPD患者中退出率更高。
TORCH研究中，FEV%的患者，安慰剂组退出率为59%，治疗组退出率为42%。ISOLDE研究中，FEV%的患者，安慰剂组退出率为57%，治疗组退出率为38%。布地奈德联合福莫特罗的两个研究中，安慰剂组退出率分别为44%和41%，ICS联合LABA退出率分别为28%和29%。因此ICS组患者相对较低的退出率可能导致未退出患者存在高肺炎风险。
此外，ISOLDE研究中，相比那些完成随访的安慰剂组患者，退出的安慰剂组患者FEV1较低，但这一点在氟替卡松治疗组中并没有发现；这说明安慰剂组中未退出（完成随访）的患者往往更健康、肺炎风险较低。7、COPD患者中使用ICS导致肺炎风险增加的机制1）COPD急性加重的宿主免疫糖皮质激素有免疫抑制效应，会增加对感染的易感性，这是长期使用口服糖皮质激素公认的副作用。COPD急性加重和肺炎的病原菌非常类似，常见细菌包括肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，常见病毒为鼻病毒感染。这两种病原菌相近的疾病，在ICS后产生完全相反的效果似乎是矛盾的。肺炎和COPD急性加重的关键区别在于病变发生的解剖部位：感染引起的急性加重主要位于大气道，而肺炎主要累及肺实质和小气道。免疫细胞在肺内和气道中存在分布差异。诱导痰液样本主要由大气道细胞构成，其中60-80%的炎症细胞是中性粒细胞，只有15-25%是巨噬细胞。相反地，支气管肺泡灌洗液样本来自于小气道和肺泡，超过90%的细胞是巨噬细胞，只有2%是中性粒细胞。因此，如果ICS对中性粒细胞和巨噬细胞效应不同，那么这种宿主免疫会随着气道部位的不同而产生不同效果，从而导致ICS对COPD急性加重和肺炎产生不同效应。2）ICS对巨噬细胞和中性粒细胞的作用中性粒细胞和巨噬细胞对于有效的免疫应答是必须的，这些细胞在杀灭和去除病原体中发挥了多种作用。虽然COPD患者气道中巨噬细胞和中性粒细胞数量增多，但是这些患者发生呼吸系统感染仍很常见，这提示这些患者的细胞免疫功能受损。病原体识别受体（如：Toll样受体［TLR］）识别病原体后触发巨噬细胞活化，产生微生物酶、细胞因子和趋化因子，促进中性粒细胞的趋化和对病原体的吞噬作用。
COPD患者中巨噬细胞吞噬细菌，如：流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，是存在缺陷的，但是目前尚不清楚COPD对细胞因子的影响作用。细菌感染时，巨噬细胞分泌白细胞介素8和肿瘤坏死因子（TNF）α，当巨噬细胞功能受损时会导致COPD急性加重的频率增高。糖皮质激素似乎不会对巨噬细胞的吞噬作用产生影响，但是在动物模型中，给予细菌和病毒刺激时，使用糖皮质激素确实会抑制促炎细胞因子、单核细胞来源巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的产生。针对不同ICS的研究产生了矛盾的结果。体外研究发现，相比布地奈德，氟替卡松能更有效抑制巨噬细胞产生细胞因子；但是在一个脂多糖（LPS）大鼠模型中，布地奈德可以减少单核细胞数量和TNF-α产生，而氟替卡松则不能。
另一个COPD小鼠模型研究指出，氟替卡松可增强巨噬细胞固有免疫的基因表达，布地奈德则能增加表达趋化因子和细胞因子。很少有研究评估过糖皮质激素对COPD患者巨噬细胞功能的影响情况。大多数研究（但不是所有研究）发现，地塞米松抑制LPS诱导COPD患者巨噬细胞产生细胞因子。
有研究发现，布地奈德和倍率米松可抑制LPS诱导COPD患者巨噬细胞产生细胞因子。但是，不同患者间表达情况各不相同，有的没有抑制，有的抑制很弱。Haque等研究发现，高剂量氟替卡松会增加COPD患者巨噬细胞中肾上腺皮质激素受体核易位的发生；当联用LABA时，这种效应会进一步增强。低剂量氟替卡松只有联合β2受体激动剂时，才发生核易位。
没有研究评估过激素对细胞因子产生的影响。有研究分析了COPD患者巨噬细胞表型。研究未发现任何已知巨噬细胞表型标记物。该研究中发现，布地奈德不会抑制LPS诱导产生促炎细胞因子。因此，ICS对巨噬细胞功能的影响是复杂的，受到众多因素的影响，包括：细胞来源、动物还是人类模型、糖皮质激素的类型、巨噬细胞刺激物类型等。
到目前为止，尚无研究能证实，ICS对巨噬细胞功能产生的影响会导致肺炎风险增加。需进一步研究以明确糖皮质激素对巨噬细胞功能的影响机制。当感染发生时，中性粒细胞会趋化到感染部位，产生活性氧和蛋白酶（如：中性粒细胞弹性蛋白酶）来杀灭病原微生物。研究指出，COPD患者的中性粒细胞对大肠杆菌的吞噬功能是下降的。
糖皮质激素不会对重要的中性粒细胞抗菌功能产生影响，包括：吞噬和氧化爆发、蛋白酶的产生、中性粒细胞粘附和中性粒细胞胞外杀菌等。这可能是因为，和气道巨噬细胞和淋巴细胞相比，气道中性粒细胞中糖皮质激素受体表达水平非常低。ICS可延长中性粒细胞存活时间，当联用β2受体激动剂时，该效应可进一步增强。
因此虽然有证据说明糖皮质激素确实会对巨噬细胞功能产生影响，但是总的来说，中性粒细胞功能似乎并没有因ICS而受到影响。3）ICS和呼吸系统感染模型ICS与呼吸系统感染关系的体内研究结论是相互矛盾的，既有有益也有有害的报道。氟替卡松会降低肺炎小鼠中肺炎克雷伯菌的清除，导致死亡率增加。
一个过敏性气道疾病小鼠模型中发现，布地奈德会损伤对铜绿假单胞菌的宿主防御。其他动物研究发现，氟替卡松可减低肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌的粘附功能。但是也有研究发现，哮喘儿童使用ICS，会导致咽部肺炎链球菌增加。细菌粘附功能的下降可能是导致使用ICS后COPD急性加重减少的机制。
但是这也会促进微生物向更深部转运，使普通的气道感染转变为肺炎。体外实验发现，ICS可抑制金黄色葡萄球菌生物膜的生长，这说明使用ICS有独立于宿主免疫效应之外的、直接抗菌效果。虽然有很多关于COPD呼吸道感染的研究，但是几乎没有研究评估过ICS对COPD感染的影响。慢性细菌感染在COPD患者中很常见，往往会导致较差的临床转归。
两个采用痰液培养的研究发现，使用ICS和细菌感染之间没有联系。但另一个定量PCR研究发现，ICS剂量越大，细菌负荷越高。新的分子生物学技术已经能确定很多过去标准培养不能确定的细菌，这可能会彻底改变我们对微生物在疾病发病中作用的理解，如：COPD。研究显示，即使在健康人群下呼吸道中也有微生物定植。有研究指出，COPD患者中并没有出现呼吸道菌群的改变；但是其他研究得出了相反的结论，指出COPD患者的呼吸道中缺乏特定的微生物种群和微生物多样性，使用ICS改变了COPD患者微生物种群。
这些发现可能和ICS对COPD急性加重和肺炎作用的影响相关。进一步研究可能会继续评估ICS对呼吸道微菌群的影响。INSPIRE研究中，大多数进展为肺炎的COPD患者（使用ICS）往往起始表现为呼吸道症状。这些呼吸道症状一般会被认为是COPD急性加重，大多数情况下会给予抗生素治疗，但仍旧会进展为肺炎。
因此有学者提出，这种呼吸道症状可能实际上是病毒感染。有观察性研究的结论支持这一观点，研究发现使用ICS肺炎患者起病时往往有感冒症状。但是回顾性研究发现，这些患者的病因很难进行衡量。细菌性肺炎常继发于最初的病毒感染之后。研究指出，在鼻病毒感染后，60%的COPD患者会进展为细菌感染。
鼻病毒感染会导致微生物菌群改变，更适合流感嗜血杆菌生长。而流感嗜血杆菌是肺炎最常见的致病菌之一。这些研究均提示，病毒感染可能导致继发细菌感染及肺炎的发生。ICS对于初始病毒感染、继发细菌感染COPD患者（既往已开始使用ICS）的作用效应目前尚不得而知。病毒感染可通过多种机制损伤细菌感染的宿主免疫。
动物模型中，使用地塞米松的流感小鼠，在单核细胞增生李斯特菌感染后，细菌负荷较高。是否类似的机制也发生在人类，是否其他病毒或细菌也有类似的表现，这些目前均不得而知。细菌和病毒感染在COPD患者中很常见，因此迫切需要了解ICS在病毒-细菌相互作用中的影响机制。因此到目前为止，尚无研究尚能对使用ICS导致肺炎发生率增加和COPD急性加重减少提出令人信服的解释。
COPD患者中巨噬细胞吞噬功能存在缺陷，ICS的应用可能会进一步抑制巨噬细胞对感染的免疫作用。受损的巨噬细胞功能和呼吸系统微生物菌群的改变可能为进展为肺炎提供了有利条件。如果受到额外刺激，如：呼吸道病毒感染或微生物感染，就会导致肺炎的发生。然而，这些只是推理和假设，有必要在COPD患者中进一步行研究来明确上述观点。8、临床应用ICS1）临床指南肺炎和COPD急性加重在COPD患者中都很常见，会对COPD患者死亡率和发病率产生显著影响。ICS对于COPD急性加重和肺炎的发生存在相互矛盾的影响，这会使临床医生应用时左右为难。
目前的指南尚未跟上这一领域近几年的快速发展，没有提供任何实际的指导。本篇综述将为临床医生提供一些可能的治疗方案，结合最新的研究结果来指导临床决策的进行（表1）。
表1：COPD患者中不同ICS疗法的优缺点
2）持续使用ICSCOPD是肺炎的独立危险因素。TORCH研究中，安慰剂组9%的患者出现了肺炎这一不良事件。因此，对于个体COPD患者很难在使用ICS和肺炎之间建立明确的因果关系。明确肺炎特异的危险因素可能可以更准确的对使用ICS的COPD个体进行风险-收益评估。COPD患者中肺炎的危险因素（与ICS使用无关）包括：年龄较大（≥65岁）、低预测FEV1（尤其是30%）、既往COPD急性加重病史、呼吸困难评分较低和低BMI。
低BMI是TORCH研究中唯一明确的、使用ICS的COPD患者的独立危险因素。INSPIRE研究中，C反应蛋白增高和呼吸困难增多和肺炎的发生密切相关，但是肺功能、年龄和BMI均不是肺炎的危险因素。肺炎的许多危险因素也存在于COPD急性加重中。因此怎样才可以使应用ICS的患者获益呢？
氟替卡松联合维兰特罗研究中发现，相比单用LABA组，mcg氟替卡松联合维兰特罗组中COPD急性加重加上肺炎发生的次数较少（联合用药组共人，COPD急性加重人，肺炎58人，合计人；单用β2受体激动剂组共人，COPD急性加重人，肺炎28人，合计人）。使用ICS后，COPD急性加重的减少程度大于肺炎的增加程度。总体来说ICS有保护作用，虽然这仍然存有争议。使用ICS后有效的临床标志物，如：痰嗜酸性粒细胞计数，可能有助于明确哪些患者能真正从ICS中获益，继而降低使用ICS不良事件的发生率，如：肺炎。3）停用ICSCOPD患者中肺炎的发生可能会使临床医生（或患者）考虑停用ICS。Suissa等研究指出，停用ICS6个月后，肺炎风险会下降至基线水平。但是其他研究指出，只要曾经使用过ICS，肺炎的风险就会增加（即使低于目前的使用剂量）。而且停用ICS会导致一系列不良反应的发生。ISOLDE研究中首先报道：停用ICS患者中，38%出现了COPD急性加重；不使用ICS患者中，这一比例只有6%。
其他后续研究也发现，停用ICS后COPD急性加重增多。不良反应还包括：肺功能恶化、呼吸系统症状增加和生活质量下降。有两个研究评估了停用ICS后改用LABA的疗效。一个为随机研究，患者平均FEV%预测值。研究发现，停用ICS后改用LABA，会导致肺功能下降和呼吸困难症状加重，轻度COPD急性加重增多，但中重度COPD急性加重没有增加。
第二个研究不是随机研究，研究对象为FEV%预测值的患者。研究发现，停用ICS后改用LABA，无明显不良反应。一个研究评估了，COPD患者停用ICS后接受双重支气管扩张剂治疗（LABA和长效毒蕈碱拮抗剂）的疗效。研究发现，停用激素不会导致急性COPD加重风险增加，但会出现肺功能加速下降。
因此，研究指出，若患者使用最大剂量支气管扩张剂治疗，那么停用ICS是安全的。因此停用ICS在COPD患者中会减少肺炎的风险，但是停用前必须充分权衡其他不良事件增加的影响。3）改用不同的ICS最早关于使用ICS导致肺炎风险增加的研究中均是使用ICS联合LABA（氟替卡松联合沙美特罗）。但是布地奈德联合福莫特罗的研究均未发现使用ICS后，肺炎风险增加。
一项针对COPD患者布地奈德应用的meta分析也得出了这一结论。但是该meta分析也存在不少问题。首先研究中，大多数患者只随访了1年。TORCH研究为期3年，肺炎发生率随着随访时间的延长而增加，所以短期研究可能不能发现肺炎发病率的增加。此外，meta分析中的一个研究未完全符合需要有10包年吸烟史的入选标准。
该研究中布地奈德组的肺炎发生率比安慰剂组还要低。后续研究（未包括在上述meta分析中）发现，布地奈德联合福莫特罗会导致肺炎风险增加。Cochrane综述分析了布地奈德联合福莫特罗的应用情况。研究发现，使用布地奈德联合福莫特罗不会增加肺炎住院率，当使用氟替卡松时，肺炎风险增加。
瑞典的一个研究比较了COPD患者使用布地奈德联合福莫特罗和氟替卡松联合沙美特罗的肺炎发生率。研究发现，氟替卡松联合沙美特罗组肺炎发生率和死亡率较高。一项平均随访期为5.4年、针对新使用ICS的COPD患者研究发现，相比布地奈德，使用氟替卡松患者发生重症肺炎的比例明显升高。Halpin等比较了两个ICS联合LABA的研究发现，布地奈德联合福莫特罗组中，肺炎相关不良事件明显下降。
但是这个研究也有其局限性，大多数氟替卡松联合沙美特罗的研究数据来自于TORCH研究分析。所有这些研究中都存在一个共同的混杂因素：哮喘或轻症COPD患者往往使用布地奈德，而这些患者的肺炎风险较低；重症COPD往往使用氟替卡松。氟替卡松和布地奈德在药代动力学和药效学上存在差异，这可以解释为什么这两类药物存在不同的肺炎风险。相比布地奈德，氟替卡松亲脂性和受体亲和力更强、停留在肺粘膜和上皮层的时间更长。
所以氟替卡松的局部免疫作用更强、持续时间更长。体外研究中，氟替卡松可以抑制肺泡巨噬细胞产生细胞因子。然而动物模型中，相比氟替卡松，布地奈德的抗炎活性更长。这是因为布地奈德可以通过形成可逆性的脂肪酸酯化物而保留在气道组织中。这些酯化物会逐步水解，在较长的一段时间内缓慢释放布地奈德。因此，通过现有研究结论来明确肺炎风险是使用氟替卡松还是布地奈德更大，这是比较困难的。只有通过前瞻性、非安慰剂对照试验直接比较这两种药物才能得出结论。
但是临床实践中，如果考虑到COPD患者使用氟替卡松的肺炎风险时，临床医生很可能会选择布地奈德。4）ICS减量TORCH和INSPIRE研究中，氟替卡松的剂量均是μg每天。这也是欧洲COPD患者氟替卡松允许使用的剂量（当和沙美特罗联用），在美国氟替卡松的允许剂量为μg。
两个氟替卡松（μg每天）联用沙美特罗的研究证实，相比单用沙美特罗，联用药物组肺炎风险增加。一个针对ICS的小规模、非随机研究显示，当使用大剂量糖皮质激素时，肺炎肺炎不会增加，但是该研究的样本量很小。一些观察性研究和一个meta分析指出，ICS和肺炎之间存在剂量反应关系。
Yawn等研究发现，相比不使用激素患者，使用小剂量ICS患者，肺炎风险增加38%；中等剂量肺炎风险增加69%；大剂量肺炎风险增加%。相反的，两个观察性研究指出，ICS剂量和肺炎风险之间没有相关性。Cochrane综述指出，氟替卡松不存在剂量效应关系，但是布地奈德有。大剂量氟替卡松联合维兰特罗使用时，肺炎发生更频繁。因此COPD患者中只允许使用小剂量ICS；但是哮喘患者中可以使用大剂量。目前的研究结论互为矛盾，相关证据也不充分，那么临床医生应怎样在尽可能保留患者ICS的益处情况下，减少肺炎风险？首先，ICS只应在那些最能获益的COPD患者中应用。
目前治疗指南建议，ICS可以应用在FEV%预测值、过去一年中至少有两次急性加重的患者中。但是，目前使用ICS的COPD患者中高达70%不符合上述标准。对于那些FEV%预测值的患者，在开始ICS治疗前，应首先考虑给予使用双重支气管扩张剂：LABA联合长效毒蕈碱受体拮抗剂。尽管对于ICS剂量的研究结论存在相互矛盾的地方，但是给予患者尽可能低的ICS剂量应该是合理而谨慎的。COPD患者中其他经常出现的导致肺炎增加的危险因素，如果可以干预，应该尽量采取措施，包括：吸烟、营养不良、免疫缺陷、疫苗接种效果差、药物因素、维生素D缺乏和误吸。9、结论和未来研究方向年，有研究首次提出COPD患者中使用ICS会导致肺炎风险增加。后续的随机对照研究和观察性研究就这一问题进行了进一步分析。
到目前为止，尽管有大量研究评估了COPD患者中ICS和肺炎的关系，但是这其中仍然存在了很多悬而未决的问题。他们包括：两者联系的强度、肺炎的风险是否随着吸入激素种类和剂量的不同而有所改变、吸入激素对死亡率的影响和其中潜在的机制。
虽然在这篇文章中已经提出了ICS引起肺炎风险增加的机制，但是这些都是假说，有待进一步证实。ICS在COPD急性加重和肺炎发生上作用不相同，目前尚无可靠的生物学机制能解释这一点。临床研究中退出率的差异、使用ICS后抗生素应用的减少；观察性研究中肺炎高风险患者更可能使用ICS，都可能是使用ICS的COPD患者肺炎高发的原因。
进一步研究需要克服方法学缺陷来解决这一问题。这就需要一个长期、前瞻性、使用预先定义的肺炎诊断标准（包括影像学）、无安慰剂对照、包含不同剂型的ICS研究。研究将是昂贵且耗时的，很难完成。已有研究分析了ICS对COPD患者宿主免疫和感染的影响，这很可能是使用ICS导致肺炎发生增加的真正生物学机制。
体外研究获得了相互矛盾的结论，而且体外研究很难模拟COPD患者ICS的复杂性，所以必须进行体内研究。使用ICS的COPD患者中，肺炎的发生可能和病毒感染相关，但这往往发生在肺炎之前。明确这种联系需进行长期大规模研究，才能明确各种形式的呼吸道感染。针对鼻病毒感染的研究发现，病毒感染会改变COPD患者局部微生物菌群和宿主免疫。因此这可能有助于我们了解使用ICS后，病毒感染、宿主免疫和微生物菌群之间的相互关系。
鼻病毒感染研究比较了使用ICS和不使用ICS患者间病毒感染的转归，这可能有助于我们明确使用ICS后风险增加的可能机制。明确这一机制，有助于我们发现肺炎高危患者、研发降低肺炎风险的治疗策略和更安全的抗炎疗法。关键信息
(1)ICS广泛应用于COPD患者中。但是观察性研究和临床研究均提示，使用ICS会导致肺炎风险增加。(2)肺炎和COPD急性加重的不少临床症状是类似的。观察性研究和临床研究中往往会发生对肺炎的误诊。(3)使用ICS导致肺炎风险增加的机制仍然是未知的，但是可能是和巨噬细胞吞噬功能受损、大气道细菌粘附功能下降和肺部菌群改变相关。(4)其他导致使用ICS后肺炎风险增加的机制包括观察性研究中退出率的差异和临床研究中抗生素使用的差异。(5)降低COPD患者肺炎风险的具体措施包括：停用ICS、减少ICS剂量、改变ICS剂型。但是目前相关的临床证据还比较少，而且这些措施往往会导致不良事件的发生。检索策略和筛选标准该综述检索了PubMed和WebofScience数据库，检索从年1月1日到年3月25日发表的文章，使用关键词为：“COPD”或“慢性阻塞性肺部疾病”和“ICS”或“激素”和“肺炎”。
同时纳入了部分已知相关，但通过上述关键词未入选的文章。检索出的文章在阅读过摘要，去除了不相关的文章。本综述评估了所有检索到的、以英文发表的临床研究、体外和体内研究，以及所有和COPD患者糖皮质激素及肺炎相关的原始数据。
图：ICS导致COPD患者肺炎风险增加的可能机制。COPD患者往往存在大气道细菌定植增多以及巨噬细胞吞噬和产生细胞因子能力的下降。
ICS会降低细菌的粘附功能，导致细菌向深部气道转运；同时也会增加局部细菌负荷导致气道菌群的改变。
ICS会进一步损伤巨噬细胞吞噬功能。病毒感染等应激因素会导致宿主免疫功能进一步受损、细菌数量增多和肺炎临床症状的出现。
本文来自丁香园呼吸频道，系站友jennifer_jjy编译。
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