系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素引起的自身免疫性疾病，可以侵犯全身结缔组织，常累及肾脏，从而导致免疫复合物介导性肾炎。肾脏受损是SLE最常见及最严重的临床表现之一，其中SLE伴急性肾功能衰竭（ARF）病情急、发展快，预后不良，常造成永久的肾衰竭甚至危及生命，故临床上需高度重视并予以早期诊断、早期治疗[1]。
医院郭奇虹教授带来1例贝利尤单抗联合常规治疗方案治疗SLE伴ARF的病例，患者经治疗后血清肌酐长期维持下降趋势，提示贝利尤单抗或可长期维持SLE伴ARF患者的肾功能，延缓肾脏损害进展，降低进一步器官损害风险，改善预后。
郭奇虹教授
医院副主任医师
广东省医师协会风湿免疫分会委员
广东省中西医结合学分风湿分会委员
广东省女医师协会风湿分会常务委员
广东省基层医药学会风湿分会委员
佛山市中西医结合学会风湿分会委员
病例资料病史患者为49岁女性，因“反复四肢关节肿痛晨僵3年余，加重20余天，解黑便1周”于年6月10日入院。
患者四肢多关节肿痛，涉及膝关节、踝关节、腕关节、指间关节，伴晨僵、解黑便、头晕、腹胀、恶心、胃纳、睡眠差。否认反复口腔溃疡、脱发、光过敏。
查体：皮肤黏膜未见皮疹，口腔黏膜无溃疡。腹软，腹胀，脐周轻压痛，无反跳痛。无双下肢浮肿。双膝、双踝、双腕、双侧近侧指间关节（PIP）、掌指关节（MCP）肿胀、压痛，关节活动稍受限，无关节畸形。
-1于外院检查：类风湿因子（RF）61IU/mL，肌酐（Cr）77.9μmol/L，血常规：白细胞总数（WBC）2.54×/L，血红蛋白浓度（HGB）98g/L。曾于当地卫生院取药（具体不详），症状可缓解。20余天前上述症状加重，晨僵持续时间变长，于我院门诊就诊。
化验检查-5本院门诊：血常规：WBC1.67×/L，红细胞总数（RBC）1.73×/L，HGB51g/L，红细胞压积（HCT）16.4%。肾功三项：尿素（UREA）28.78mmol/L，Cr.9μmol/L，尿酸（UA）.4μmol/L，钾（K+）5.75mmol/L。尿液检查：潜血（BLO）3+，蛋白（PRO）1+，红细胞沉渣（RBC）.5/μL。
-6-9本院门诊：血常规：WBC6.25×/L，RBC1.78×/L，HGB53g/L，HCT16.9%，MCV94.9fL，MCH29.8pg，MCHCg/L，PLT×/L，NEUT5.46×/L，LYMH0.35×/L。
急诊生化离子：K+4.61mmol/L，Na+.9mmol/L，Cl-.1mmol/L，Cr.7μmol/L，Urea23.24mmol/L，UA.2μmol/L，CO2CP16.9mmol/L，Ca2+1.79mmol/L，P1.50mmol/L。
-6-10入院后查：风湿自身免疫性抗体谱+自身免疫性血管炎抗体谱：ANA＞.00AU/ml，dsDNA44.40IU/ml，MPO-ANCA.00AU/ml，SS-A＞.00AU/ml，u1-SRNP＞.00AU/mL，风湿五项：CRP13.58mg/L，A-CCP70.70U/ml，免疫补体五项：C30.54g/L，IgG17.84g/L。贫血三项：铁蛋白：.48ng/mol。
影像学检查心脏彩超：二尖、三尖瓣轻度关闭不全，LVEF60%属正常，少量心包积液（图1）。
图1心脏彩超
胸部CT：1、右肺中叶及左上肺叶舌段慢性炎症。2、双侧少量胸腔积液。3、心腔密度减低，提示贫血，建议进一步检查（图2）。
图2胸部CT
肾穿刺病理：抗体种类IgG：1＋；IgM：2＋；IgA：1＋；C3c：1＋；C1q：3＋；C4c：1＋。分布部位（1）弥漫（2）球性（3）毛细血管袢、系膜区。分布形态：粗颗粒状、团块状。免疫组化：PLA2R显示肾小球基底膜不均匀节段性（+）。-7-10结合免疫荧光及临床实验室检查，符合狼疮性肾炎，Ⅲ（A/C）型，待电镜检查进一步确诊。-7-20电镜回报示：符合增生性狼疮性肾炎。
图3肾穿刺病理
诊断1、SLE（1）狼疮性肾炎，（2）狼疮血液系统损害，（3）狼疮性相关性血管炎；2、ARF；3、十二指肠球炎；4、慢性非萎缩性胃炎。
诊治经过6-15~6-17行甲泼尼龙（MP）0.5g×3冲击治疗，6-18~6-20MP80mgqd，6-21起MP40mgqd。6-19、7-3分别予环磷酰胺（CTX）0.4g、0.6g，后0.6gqow。6-22开始予贝利尤单抗治疗，同时予患者羟氯喹、骨化三醇治疗。
治疗后相关指标变化经治疗后，患者血常规指标（图4）、生化指标（图5）变化如下。
图4血常规指标随治疗变化
图5血生化指标随治疗变化
经治疗后，患者补体C3、C4水平明显升高（图6）。
图6补体C3、C4水平随治疗变化
特别值得注意的是，经治疗后，患者血清Cr水平在短期内快速下降后长期维持在正常水平（图7）。
图7血清Cr水平随治疗变化
文献复习SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。
除了基于SLE伴肾脏受累的对症治疗，针对SLE发病机制的治疗更为重要。B淋巴细胞过度活化是SLE发病的核心环节[2,3]。贝利尤单抗通过与过量的B淋巴细胞刺激因子（BlyS）结合，阻断BLyS与B细胞上受体的结合，从而抑制自身反应性B细胞生成。同时，贝利尤单抗是BlyS的特异性抑制剂，且由于成熟分化的B细胞表面几乎不表达BlyS受体，贝利尤单抗不影响处于晚期阶段的B细胞（如记忆性B细胞或存活较久的浆细胞），仍然保留免疫力。此外，贝利尤单抗不仅能显著降低SELENA-SLEDAI评分[4-8]，还能长期保护器官[9]，并降低50%严重SFI复发的风险[10]。
年欧洲抗风湿联盟（EULAR）举办的欧洲风湿病学年会中，BLISS-LN（GSKStudyBEL,NCT）结果公布，证实贝利尤单抗在活动性狼疮性肾炎人群中兼具良好的疗效和安全性，结果令业界振奋。该研究是一项随机、双盲、对照，周全球多中心Ⅲ期临床研究。研究纳入年龄≥18岁、临床活动性狼疮性肾炎，近期肾脏病理活检证实为狼疮性肾炎（Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ或Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型），并需要诱导治疗的活动性狼疮性肾炎患者。例狼疮性肾炎患者1：1随机进入“贝利尤单抗10mg/kg+标准治疗组”或“安慰剂+标准治疗组”。
BLISS-LN研究主要终点：周的PERR（定义为尿蛋白肌酐比值uPCR≤0.7；并且eGFR的降低≤复发前20%或≥60ml/min/1.73m2；并且没有抢救治疗）。关键次要终点：周的完全缓解率CRR（定义为uPCR＜0.5；并且eGFR的降低≤复发前10%或≥90ml/min/1.73m2；并且没有抢救治疗）；52周的PERR；周内至第一次肾脏相关事件或死亡的时间。
BLISS-LN研究结果显示，接受贝利尤单抗治疗的患者达到并维持PERR和CRR的比例更高，接受贝利尤单抗治疗组显著减少周内肾脏相关事件的发生风险（表）。安全性终点上，贝利尤单抗和安慰剂组相当。
表BLISS-LN研究主要终点及关键次要疗效终点结果
BLISS-LN研究是迄今为止规模最大的狼疮性肾炎临床研究，结果显示贝利尤单抗联合标准治疗较传统治疗可显著改善狼疮性肾炎患者的肾脏应答，且安全性良好。
小结SLE伴ARF病情急、发展快，预后不良，常造成永久的肾衰竭甚至危及生命。本文分享的SLE伴ARF病例，印证了贝利尤单抗作为60年来唯一治疗SLE的靶向生物制剂的显著疗效。患者经贝利尤单抗联合常规治疗后，随访半年至今血清Cr长期维持在正常范围，提示贝利尤单抗联合常规治疗或可长期维持SLE伴ARF患者的肾功能，降低长期肾脏损害风险，显著改善患者预后。
更加可喜的是，贝利尤单抗已被纳入医保目录，并获批儿科适应证，相信这将进一步提高贝利尤单抗的药物可及性，惠及我国更多SLE患者。
参考文献：
[1]周凌,孙丽君,包军等.以急性肾功能衰竭为首发表现的系统性红斑狼疮八例临床分析.中华风湿病学杂志,7,11(7):-.
[2]CancroMP,etal.TheroleofBlymphocytestimulator(BLyS)insystemiclupuserythematosus.JClinInvest.9;(5):-.
[3]BakerKP,etal.GenerationandcharacterizationofLymphoStat-B,ahumanmonoclonalantibodythatantagonizesthebioactivitiesofBlymphocytestimulator.ArthritisRheum.3;48(11):3?-.
[4]CollinsCE,etal.Responsetobelimumabamongpatientswithsystemiclupuserythematosusinclinicalpracticesettings:24-monthresultsfromtheOBSErvestudyintheUSA.LupusSciMed.;3(1):e.
[5]SchwartingA,etal.FirstReal-WorldInsightsintoBelimumabUseandOut
